La ketamina  deve i suoi effetti a livello del sistema nervoso centrale principalmente per l’azione di antagonismo non-competitivo sul recettore NMDA (N-metil-D-aspartato) del glutammato – il neurotrasmettitore veloce del cervello.
Questo recettore ha un ruolo centrale nella memoria e nell’apprendimento e ciò fa comprendere come un suo “blocco” causi l’amnesia e l’alterazione delle funzioni cognitive, caratteristiche della sostanza. La ketamina ha mostrato anche la capacità di indurre un uso compulsivo ripetuto e sono riportati casi di assuntori che si auto-iniettavano la sostanza per diverse volte al giorno per lunghi periodi di tempo. Ciò può avvenire in breve tempo.
Si può quindi sviluppare dipendenza e alla sospensione d’uso si possono manifestare segni astinenziali.
Relativamente allo sviluppo di dipendenza, va riportato che una ricerca, condotta su animali che potevano accedere all’autosomministrazione di differenti dosi di ketamina, ha mostrato che, come tutte le droghe anche questa sostanza stimola fortemente il sistema della ricompensa e quindi un aumento del rilascio di dopamina (la molecola del piacere), ma, a differenza però di quelle che creano dipendenza, la ketamina pare non induca la plasticità sinaptica che queste provocano e che persiste nel cervello dopo che la sostanza ha esaurito il suo effetto.
È questa memorizzazione della “convenienza”, che accade nel sistema di ricompensa, a spingere la ripetizione del consumo; quanto detto pare assente per il caso della ketamina, almeno nei roditori.
È così anche negli esseri umani? Questo rischio è però sempre presente; forse varia a seconda dell’individuo. 

La ketamina, oltre al suo utilizzo in forma voluttuaria, ha principale impiego in anestesia umana e veterinaria, in caso di prolungato stato epilettico, di dolore cronico e in diversi disagi psichiatrici, soprattutto in stati depressivi gravi e non rispondenti al trattamento ordinario.
La ketamina ha quindi assunto una notevole importanza e in tali circostanze cliniche vengono utilizzate dosi sub-anestetiche del farmaco con effetti molto rapidi e potenti; è presente una certa variabilità individuale nella risposta, le cui ragioni non sono ancora esattamente comprese.
La formulazione della ketamina in uso è l’esketamina o s-ketamina e l’EMA (Agenzia Europea per i Medicinali) ne ha approvato l’uso (Spravato) in adulti con depressione maggiore resistente.
Va in generale considerato che gli individui con disturbo depressivo maggiore sono più propensi a fare uso ed abuso di sostanze psicoattive (inclusa la ketamina, alcol, cannabis, oppioidi) proprio nel tentativo di risolvere o lenire la disagevolissima e spesso grave sintomatologia.