Effetti tossici dell’ecstasy (MDMA); cause.

Effetti tossici dell’ecstasy (MDMA); cause. L’ecstasy (3,4 metilen-diossimetamfetamina o MDMA)  viene  generalmente consumata nelle discoteche  per  i suoi  effetti  energizzanti  accompagnati  da distorsioni temporali e percettive. Ciò, assieme tutti gli altri effetti, sono dovuti al fatto che l’ecstasy è una sostanza costruita per una parte come una metamfetamina e per un’altra come un allucinogeno.       Ecstasy; 3,4 metilen-diossimetamfetamina o MDMA I suoi  effetti hanno una durata che va dalle 3 alle 6 ore circa. La dose orale media  riferita è di 1-2  pastiglie contenenti  solitamente dai  60 ai 120 mg di MDMA.  Non di rado chi ne fa uso assume una seconda  dose nel momento in cui incominciano a svanire gli effetti della prima. Si ritiene che la dose ottimale sia circa 120 – 130 mg (che equivale a circa 2 mg/kg se rapportata al peso corporeo), ma è possibile che questo intervallo sia molto più esteso e che possa variare addirittura da 75 a 250 mg. Le donne risultano normalmente più sensibili dell’uomo sia agli effetti acuti che a quelli a lungo termine, quindi la dose pro chilo ottimale per loro è inferiore. Dopo l’ingestione l’assorbimento di MDMA è abbastanza rapido e gli effetti iniziano a manifestarsi entro 20-60 minuti. Molto raramente questa droga viene assunta per vie diverse da quella orale (via nasale, endovenosa o fumo). L’eliminazione avviene per via metabolica e, in misura minore, per via renale. La cinetica di eliminazione dall’organismo di MDMA, e in particolare il suo metabolismo (demetilazione), ha delle caratteristiche che rendono particolarmente pericoloso l’uso non controllato di  questa sostanza per 2 diversi motivi:

• il primo motivo è dovuto al fatto che l’MDMA viene prevalentemente metabolizzata in vivo da un isoenzima appartenente alla superfamiglia del citocromo P450 che viene indicato con la sigla CYP2D6. E’ noto che circa il 10% di soggetti di razza caucasica (noi europei) è deficitario di questo isoenzima, quindi, essendo l’eliminazione di MDMA rallentata, è possibile che in questa sottopopolazione i livelli tossici di ecstasy possano essere raggiunti anche dopo le dosi comunemente utilizzate;
• il secondo motivo è dovuto alla particolare “non-linearità” della cinetica di MDMA che si differenzia così dalla cinetica della maggior parte dei farmaci che è lineare alle usuali dosi terapeutiche. In questo contesto linearità vuol dire che aumentando la dose, le concentrazioni di farmaco nel sangue e nei tessuti aumentano proporzionalmente senza avere un accumulo sproporzionato di sostanza in circolo.  Per cinetica non-lineare si intende che questo principio non è rispettato e ciò può manifestarsi in due modi opposti: aumentando la dose o le concentrazioni plasmatiche aumentano meno di quanto atteso sulla base della linearità, o aumentano di più. Il primo caso è abbastanza raro e può verificarsi a causa della saturazione del legame reversibile del farmaco alle proteine plasmatiche, mentre il secondo caso può verificarsi perché l’eliminazione del farmaco è non-lineare, cioè la clearance (che è la velocità di eliminazione  del farmaco diviso la concentrazione plasmatica) non è più costante e diminuisce all’aumentare della dose. Ciò si verifica quando l’enzima deputato alla metabolizzazione viene saturato per cui, non riuscendo ad eliminare più di tanto, le quantità di farmaco in eccesso si accumulano e permangono in circolo per molto più tempo. Questa situazione è particolarmente pericolosa soprattutto durante i trattamenti con dosi ripetute; infatti, se la velocità di somministrazione supera addirittura la capacità di smaltimento, allora è evidente che la quantità di sostanza in circolo continua ad aumentare fino a superare la soglia di tossicità con gravi conseguenze.

 Nel caso dell’ecstasy, alcuni studi indicano che la non linearità della cinetica è dovuta o alla saturazione dell’isoenzima CYP2D6, che si può avere anche alle dosi usuali di MDMA, o, ipotesi alternativa, al fatto che lo stesso MDMA o alcuni suoi metaboliti siano in grado di inibire il CYP2D6  riducendo la sua capacità di metabolizzazione. Comunque sia, il risultato è che ad un certo punto più di tanto il CYP2D6 non è in grado di metabolizzare il farmaco per cui anche modesti aumenti di una singola dose di ecstasy, e a maggior ragione anche una eventuale seconda dose, possono produrre delle concentrazioni plasmatiche di MDMA molto elevate con effetti tossici molto gravi: – sindrome serotoninergica – epatite – coagulazione intravasale disseminata – iponatriemia – decesso  Dott. Renato Urso Bibliografia Aitchison KJ, Tsapakis EM, Huezo-Diaz P, Kerwin RW, Forsling ML, Wolff K. Ecstasy (MDMA)-induced hyponatraemia is associated with genetic variants in CYP2D6 and COMT. J Psychopharmacol. Mar 2012;26(3):408-18. Geetruida D. van Dijken et al., High Incidence of Mild Hyponatraemia in Females Using Ecstasy at a Rave Party, Nephrol. Dial. Transplant., 2013, 28, 2277-2283.